Nazwa miejscowości wywodzi się od soli (lit. druska). Na podstawie danych archeologicznych podawanych przez historyków z XIX w. przypuszcza się, że już w XIII w., gdy Litwini toczyli walki z Zakonem Krzyżackim, w Druskiennikach, na prawym brzegu rzeczki Ratnyczele, nad samym Niemnem stał zamek obronny.
Pierwsza wzmianka o Druskiennikach pochodzi z 1636 r., kiedy to w inwentarzu dworskim Przewałki (obecnie teren Białorusi) została wymieniona wieś Druski.
W XVIII w. Druskienniki były zwykłą litewską wsią z 5 zagrodami. Z XVIII w. pochodzą również informacje o charakterze niemal legend o „doktorach” ludowych Surutisach (s?rutis – lit. żartobliwe zdrobnienie od „słony”) i cudownych źródłach druskiennickich, wykorzystywanych przez nich do celów leczniczych.
W tym samym czasie, gdy w 1772 r. państwo polsko-litewskie utraciło kopalnie soli w Polsce, zasobnymi w sól źródłami druskiennickimi zainteresował się również dwór królewski. W poszukiwaniu zamiany temu, co utracono, wielki książę litewski i król polski Stanisław August Poniatowski rozkazał zbadać wszystkie znajdujące się na terenie kraju słone wody. Po zbadaniu źródeł okazało się, że pochodząca z nich woda nie nadaje się do produkcji soli spożywczej, jednak jej skład chemiczny jest bardzo podobny do składu chemicznego znanych w Europie wód mineralnych, używanych do celów leczniczych. W 1789 roku Druskiennikami zainteresowali się uczestnicy odbywającego się w Grodnie Sejmu. Zachęcony przez nich, miejscowość odwiedził sam Stanisław August Poniatowski, który swoim dekretem z 20 czerwca 1794 roku ogłosił Druskienniki miejscowością leczniczą.
Po III rozbiorze w 1795 r. Druskienniki przypadły carskiej Rosji. Jednak prawdziwym uzdrowiskiem Druskienniki stały się dopiero po tym, gdy profesor Uniwersytetu Wileńskiego I. Fonberg w 1835 r. opublikował wyniki badań nad składem chemicznym wody mineralnej ze źródeł w Druskiennikach. Po przedstawieniu danych carowi Mikołajowi I, w 1837 r. otrzymano pozwolenie na rozwój w Druskiennikach uzdrowiska, choć faktycznie kąpiele mineralne i borowinowe nieoficjalnie istniały już od początku wieku. Rozpoczynając od 1838 r. w przeciągu kilku lat wybudowano urządzenia kąpielowe, budowle na wodę mineralną, „bałagany” dla kawalerów i domy dla rodzin, stróżówkę dla dozorcy źródeł, uruchomiono prom przez Niemen, itp. W 1841 r. w Druskiennikach zostało założone Towarzystwo Lekarzy, którego celem było polepszanie i rozwój lecznictwa uzdrowiskowego w Druskiennikach. Staraniem lekarza K. Wolfganga w 1844 r. w Grodnie rozpoczęto wydawanie czasopisma pt. „Ondyna Druskienickich Źródeł”. Z inicjatywy lekarza J. Pileckiego otwarto dom miłosierdzia, szpital dla ubogich, przytułek dla dzieci, wybudowano Kurhauz. Pod koniec XIX w. Druskienniki były znane nie tylko w całym imperium carskiej Rosji, ale i poza jej granicami, i słynęły nie tylko ze słonych źródeł, lecz także jako miejsce bogate w rozrywki. Odbywały się tu koncerty, spektakle, tańce, kuracjusze grali w tenisa i krokieta. W 1854 r. po raz pierwszy fotografować kuracjuszy do Druskiennik przybył mistrz światła. Na ten rok datuje się pierwsza wzmianka o seansie fotograficznym w historii litewskiej fotografii.
Druskienniki bardzo ucierpiały podczas I wojny światowej: zburzono prawie połowę miasteczka, spaliły się niektóre ważne budynki, między innymi Kurhauz, kilka will, uszkodzono źródła. Pomimo iż na wiosnę 1923 r. oficjalnie został otwarty pierwszy sezon uzdrowiskowy po wojnie, jednak uzdrowisko całkowicie zostało odbudowane dopiero w 1930 r.: wykonano kilka nowych odwiertów źródłowych, wybrukowano ulice, wybudowano nowe wille, a także odgałęzienie kolei żelaznej od Porzecza do Druskiennik. W latach 1924 - 1939 wielką popularnością cieszył się park lekarki E. Lewickiej, w którym leczono słońcem, powietrzem i ruchem. W parku były sektory przeznaczone dla mężczyzn, kobiet i dzieci. Po II wojnie światowej, w okresie sowieckim, infrastruktura uzdrowiska została przystosowana do masowego leczenia mieszkańców ZSRR. Działało wówczas 10 sanatoriów, wybudowano lecznice do leczenia wodą mineralną, borowiną leczniczą oraz fizjoterapią
